Una pista de 400 años de antigüedad en el ataúd de Sir Francis Drake lleva a un cazador de fortunas moderno a explorar el legendario tesoro de El Dorado, lo que conduce al descubrimiento de una isla olvidada en medio del Océano Pacífico.

La búsqueda se vuelve mortal cuando Nathan Drake queda varado en la isla y es perseguido por mercenarios. Superados en número y armamento, Drake y sus compañeros deben luchar para sobrevivir mientras comienzan a desentrañar los terribles secretos ocultos en la isla. Usando mapas y artefactos antiguos, descubre pistas y desentraña misterios para encontrar una isla olvidada y un tesoro que se creía que nunca había existido.