La amenaza del riesgo biológico no ha terminado: Justo cuando parecía que la amenaza de Resident Evil había sido destruida, llega un nuevo terror. Chris Redfield, el héroe de Resident Evil que regresa, ha seguido el camino del mal literalmente en todo el mundo. Después de unirse a una nueva organización, Chris se dirige a África, donde la última amenaza de bioterrorismo está transformando literalmente a las personas y los animales de la ciudad en criaturas enloquecidas y sin sentido. A él se une una nueva compañera, Sheva Alomar, que aporta su fuerza, inteligencia y habilidades de puntería a la misión. 

Para sobrevivir, Chris y Sheva deben trabajar juntos para enfrentar los desafíos de descubrir la verdad detrás de este malvado complot.