Durante 200 años, el Refugio 101 ha servido fielmente a los residentes sobrevivientes de Washington DC y sus alrededores, ahora conocidos como Capital Wasteland. Aunque la guerra atómica global de 2077 dejó a los EE. UU. casi destruido, los residentes del Refugio 101 disfrutan de una vida libre del estrés constante del mundo exterior. Insectos gigantes, asaltantes, esclavistas y, sí, incluso los supermutantes no son rival para la ingeniería superior de Vault-Tec.

Sin embargo, una fatídica mañana, te despiertas y descubres que tu padre ha desafiado al supervisor y ha abandonado la comodidad y la seguridad que ofrece el Refugio 101 por razones desconocidas. Dejando el único hogar que has conocido, emerges de la Bóveda hacia el duro sol de Wasteland para buscar a tu padre y la verdad.