Cuando una invasión simbiótica mortal devasta las calles de la ciudad de Nueva York, solo Spider-Man puede tomar el control y traer la salvación a la ciudad.

Decide cuándo cambiar entre el ágil Traje Rojo y el formidable Traje Negro, si aliarte con los héroes honrados de Marvel o con los feroces villanos, qué habilidades de Spider-Man mejorar y qué misiones emprender para proteger a Manhattan de una aniquilación segura.