Duke Nukem, el héroe de acción políticamente incorrecto y el mejor pateador de traseros alienígenas, defiende la Tierra y sus chicas de la invasión alienígena.

Duke regresa a la Tierra luego de sus dos primeras aventuras (Duke Nukem y Duke Nukem II) en su crucero espacial. Mientras Duke desciende sobre Los Ángeles con la esperanza de tomar unas vacaciones, su nave es derribada por hostiles desconocidos. Mientras envía una señal de socorro, Duke se entera de que los extraterrestres están atacando Los Ángeles y han mutado el Departamento de Policía de Los Ángeles . Con sus planes de vacaciones ahora arruinados, Duke presiona el botón de "expulsión" y promete hacer lo que sea necesario para detener la invasión alienígena.

Lleva la lucha a los alienígenas a lo largo de 39 niveles que incluyen Hollywood, Los Ángeles, una base lunar y naves espaciales alienígenas.